Medici ed esperti di malattie della coagulazione sono sempre ben informati sulle novità o lo stato di avanzamento delle ricerche su queste patologie o sulle più recenti registrazioni di trattamenti innovativi dell’emofilia, anzi ne sono spesso addirittura gli artefici.
Queste informazioni però giungono solo più tardivamente ai pazienti e alle loro famiglie. Con questa breve rubrica vorremmo tentare di aggiornare i nostri lettori periodicamente.
La raccomandazione comunque è di trarne spunto e di discutere con i propri Medici i pro e i contro e se eventualmente possano essere indicati per la loro condizione di malattia.
Il 30 giugno la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l’immissione in commercio del ROCTAVIAN® (valoctocogene roxaparvovec-rvox) di BioMarin Pharmaceutical, la terapia genica per l’emofilia A, già approvata condizionalmente in settembre dello scorso anno dalla European Medicine Agency (EMA). Questa approvazione è importante, in quanto poteva suscitare apprensione che questa terapia genica fosse approvata solo in Europa, che usualmente segue di diversi mesi l’approvazione negli USA, mentre la FDA l’aveva ritardata.
Ora questi sospetti si sono dissipati: questo innovativo approccio all’emofilia A è stato dichiarato sicuro ed efficace, anche se alcuni aspetti rimangono ancora da approfondire. Il Roctavian® viene ora prodotto in un sito in California. La terapia sarà disponibile in commercio negli Stati Uniti già alla fine di agosto, due mesi dopo la sua approvazione negli Stati Uniti.
La CSL Behring ha annunciato la somministrazione al primo paziente di HEMGENIX®, il prodotto per la terapia genica dell’emofilia B già approvato negli Stati Uniti dalla FDA nel novembre del 2022 e dall’EMA nel febbraio di quest’anno.
Rimanendo nel campo della terapia genica, una revisione della letteratura pubblicata sul Journal of Thrombosis and Haemostasis (JTH) suggerisce la terapia genica come potenziale nuovo approccio per ottenere l’induzione della tolleranza immunitaria (ITI) nei pazienti con emofilia A e inibitore.
Gli Autori citano diversi studi preclinici per discutere sia le sue promesse sia le importanti variabili associate ai potenziali protocolli relativi alla somministrazione della terapia genica e all’ITI, tra cui la tempistica del trasferimento del gene e i livelli target ottimali di FVIII che consentiranno di ottenere la tolleranza senza aumentare troppo i livelli di fattore.
Infatti, sebbene una terapia non sostitutiva sottocutanea come emicizumab rappresenti un efficace trattamento profilattico per i pazienti emofilici con e senza inibitori, le emorragie intercorrenti e gli interventi chirurgici richiedono l’uso di terapie sostitutive del FVIII. Pertanto, l’induzione dell’immunotolleranza resta l’approccio di prima scelta nei pazienti con inibitore.
E quali sono le novità sulle terapie NON sostitutive per l’emofilia B?
La SerpinPC è una molecola che agisce bloccando una proteina chiamata proteina C attivata, consentendo una maggiore produzione di un’altra proteina della coagulazione del sangue chiamata trombina, che converte il fibrinogeno in fibrina, il principale costituente del coagulo. Per questo motivo, la SerpinPC ha il potenziale per aiutare a prevenire le emorragie dei pazienti, indipendentemente dal tipo o dalla gravità dell’emofilia o dalla presenza di anticorpi neutralizzanti chiamati inibitori. È recentemente iniziato uno studio clinico di Fase 2b che valuta la sicurezza e l’efficacia di SerpinPC, la terapia sperimentale di Centessa Pharmaceuticals per l’emofilia.
Lo studio in aperto, denominato PRESent-2 (NCT05789524), fa parte del programma registrativo dell’azienda Centessa Pharmaceuticals, che comprende diversi studi clinici volti a generare dati a sostegno dell’approvazione della terapia per le persone affette da emofilia. PRESent-2 valuterà l’efficacia, la sicurezza e le proprietà farmacologiche di SerpinPC in persone con emofilia B da moderata a grave senza inibitori o con emofilia A grave con o senza inibitori. Si prevede di arruolare 120 pazienti, di età compresa tra i 12 e i 65 anni, in siti di tutto il mondo.
Un’altra terapia innovativa NON sostitutiva sta concludendo il suo iter sperimentale: il marstacimab (PF-06741086), un anticorpo inibitore del TFPI. L’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) è un inibitore endogeno della via estrinseca che regola negativamente la produzione di trombina durante la coagulazione. In emofilia, in cui la via intrinseca della coagulazione è compromessa, l’inibizione del TFPI può migliorare la coagulazione. Lo studio clinico di Fase 3 BASIS, progettato per valutare l’efficacia del trattamento nella prevenzione dei sanguinamenti nell’emofilia A e B ha dimostrato che il trattamento settimanale con marstacimab è risultato in grado di ridurre significativamente i tassi di sanguinamento nei pazienti adulti e adolescenti affetti da emofilia A e B senza inibitori rispetto alle terapie standard. Pfizer, l’azienda che ha sviluppato la terapia, prevede di discutere questi dati di Fase 3 con le autorità regolatorie nei prossimi mesi e di avviare il processo di approvazione.
Un altro anticorpo anti-TFPI è già quasi al traguardo dell’immissione in commercio: il concizumab, prodotto da Novo Nordisk. FDA in maggio di quest’anno ha richiesto informazioni aggiuntive prima di approvare il prodotto, e ciò potrebbero allungare un po’ i tempi.
E, per finire, quali sono le novità sulla terapia sostitutiva, l’unica attualmente in grado non solo di prevenire le emorragie, ma nel caso anche di curarle o di controllarle in caso di interventi chirurgici maggiori?
Efanesoctocog alfa (nome commerciale ALTUVIIIOTM; [fattore antiemofilico (ricombinante), proteina di fusione Fc-VWF-XTEN-ehtl]), un concentrato ricombinante di Fattore VIII (FVIII) indipendente dal fattore von Willebrand (VWF) sviluppato da Bioverativ Therapeutics, Inc (una società di Sanofi) e Swedish Orphan Biovitrum AB (Sobi) è stato approvato nel febbraio 2023 negli Stati Uniti per l’uso in adulti e bambini con emofilia A.
La European Medicines Agency ha in maggio accettato la documentazione sulle sperimentazioni in adulti e bambini è la sta valutando per l’autorizzazione all’immissione in commercio in Europa. L’ultimo studio clinico di Fase 3 XTEND-Kids (NCT04759131) recentemente completato, infatti, ha mostrato che quasi due terzi dei bambini con emofilia grave trattati con efanesoctocog alfa una volta alla settimana sono rimasti completamente liberi da emorragie per circa un anno di trattamento.
Questi risultati sono stati presentati come dati aggiornati alla riunione annuale della Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi (ISTH), tenutosi a Montreal, in Canada, dal 24 al 28 giugno. Questo rivoluzionario prodotto consente quindi una profilassi con una singola dose settimanale in adulti e bambini di 50 UI/kg di peso corporeo.
Per il trattamento di eventuali episodi emorragici, la dose raccomandata è una singola dose di 50 UI/kg; si possono considerare dosi aggiuntive di 30 o 50 UI/kg ogni 2-3 giorni se necessarie. Per la gestione peri operatoria, la dose preoperatoria per gli interventi di chirurgia maggiore è una dose singola di 50 UI/kg con eventuali dosi aggiuntive di 30 o 50 UI/kg ogni 2-3 giorni a seconda delle necessità cliniche.
Per ora, queste sono le novità più salienti. Alla prossima!
Prof. Alessandro Gringeri
