LA CRONACA DEGLI AVVENIMENTI
Sappiamo tutti ormai che oggi il pericolo maggiore che corre un emofilico è quello dell’insorgenza dell’inibitore.
I dati sulle percentuali di insorgenza si susseguono ormai da anni senza però un risultato apparentemente univoco fra i ricercatori ed i medici.
Anche in occasione del recente Congresso Triennale di Firenze dell’AICE, l’argomento è stato oggetto di relazioni da parte di alcuni speakers e di dibattito tra gli esperti, in particolare in riferimento ai bambini con Emofilia A c.d. vergini (mai trattati in precedenza).
In conclusione del triennale l’AICE ha emesso un documento in data 3 novembre:
“Diagnosi e trattamento degli inibitori acquisiti dei fattori della coagulazione”, disponibile, per chi fosse interessato, al seguente link: www.aiceonline.org .
Al riguardo riteniamo di particolare importanza segnalare il comunicato dell’8 ottobre che riportiamo di seguito dopo aver ottenuto l’autorizzazione alla pubblicazione.
L’obiettivo è quello di fare chiarezza per i numerosi pazienti e familiari di pazienti che ci hanno contattati per ricevere informazioni in merito.
Con questo intento, in attesa di un intervento da parte dell’AICE, abbiamo ritenuto opportuno pubblicare la raccomandazione sul nostro sito.
Intanto, proprio pochi giorni fa, il primo dicembre, l’AICE ha espresso il suo parere a riguardo con il comunicato che proponiamo ai nostri lettori a pag.13.
Per completezza di informazioni riportiamo anche le sintesi dei documenti divulgati dall’ Organizzazione Mondiale dell’Emofilia e della Fondazione dell’Emofilia USA.
UNA SINTESI DELLO STUDIO RODIN
Nel 2004 un’équipe di ricercatori olandesi ha iniziato un ampio studio volto a identificare quali fossero i fattori di rischio di insorgenza degli inibitori in pazienti pediatrici affetti da emofilia A grave, soprattutto i fattori di rischio genetici e quelli legati ai differenti Fattore VIII utilizzati per il trattamento di questa malattia.
A gennaio 2013 è stato pubblicato sulla rivista “New England Journal of Medicine” un primo articolo sul rischio di insorgenza degli inibitori relativamente al tipo di Fattore VIII utilizzato.
Si tratta di un’analisi effettuata su 574 bambini affetti da emofilia A grave nati tra il 2000 e il 2009 seguiti in 29 centri di trattamento in Europa, Canada e Israele.
L’unico risultato significativo osservato è stato un aumento del rischio di sviluppo di inibitori del 60% nei bambini trattati con Kogenate FS (o Helixate NexGen) rispetto a coloro che erano stati trattati con Advate.
Questo risultato molto inaspettato ha creato nella comunità medico-scientifica internazionale una grande perplessità, poiché i diversi prodotti di Fattore VIII ricombinanti messi sul mercato erano sempre stati considerati allo stesso livello di immunogenicità.
A seguito di questo articolo, nel marzo 2013, l’Agenzia Europea dei farmaci (EMA) ha avviato un procedimento di revisione sul rischio di sviluppo di inibitori associato all’utilizzo di Kogenate FS (o Helixate NexGen).
A dicembre 2013, l’EMA ha concluso che “Nonostante le inquietudini suscitate dallo studio RODIN, gli elementi di prova presi globalmente non confermavano un rischio maggiore di sviluppare degli inibitori rispetto ai prodotti presi in esame e che non c’era dunque alcun nuovo risultato riguardante il rapporto beneficio / rischio di questi farmaci”.
Nel Novembre 2014, un gruppo di ricercatori francesi ha pubblicato su “Blood” i risultati di uno studio osservazionale condotto da 37 centri per l’emofilia francesi (France Coag Network) su tutti i bambini nati tra il 1991 e il 2013 con una diagnosi di emofilia severa.
Di questi bambini, 303 avevano caratteristiche e sufficienti informazioni cliniche che ne hanno consentito l’inclusione in questa analisi, il cui scopo principale era quello di identificare i fattori di rischio per lo sviluppo degli inibitori in pazienti non precedentemente esposti alla terapia con FVIII.
Sia i pazienti arruolati nello studio RODIN che in quello francese erano stati classificati come PUPs (pazienti ai quali è stato somministrato per la prima volta un farmaco per l’emofilia).
Quali sono i principali risultati dello studio francese?
Nello studio francese si osserva che durante le prime 75 giornate di trattamento, a 114/303 di loro (il 37,6%) è stato diagnosticato un inibitore.
L’analisi evidenzia che nei bambini trattati con Kogenate FS (oppure Helixate NexGen) rispetto ai bambini trattati con Advate si osserva un aumento del rischio di sviluppo di inibitore del 60%.
Questo aumento del rischio persiste anche dopo aver considerato i principali fattori di rischio genetici e relativi alle tipologie di trattamento (dosi e ritmo delle infusioni, trattamento di profilassi o a richiesta).
Questo aumento del rischio persiste ugualmente nelle diverse analisi di sensibilità che mirano a verificare l’affidabilità di questi risultati.
Un aumento del 60% è osservato anche valutando solo i casi nei quali compaiono gli inibitori più gravi (con titolo superiore a 5 unità Bethesda).
Tra i prodotti di Fattore VIII ricombinanti a molecola integra, quelli di seconda generazione come Kogenate e Helixate Nex Gen sono associati ad un rischio maggiore di sviluppo di inibitori se comparati a quelli di terza generazione 8advate) mentre lo studio degli altri Fattore VIII ricombinanti, ad esempio quelli senza dominio B 8come Refacto AF) che sono meno utilizzati nei bambini dello studio, non mostra differenze significative.
I risultati osservati nello studio francese sono concordanti con quelli osservati nello studio RODIN. Questo viene confermato anche quando viene effettuata dagli autori francesi una meta-analisi, ovvero un’analisi congiunta dei due studi per aumentarne la potenza statistica del risultato.
L’ipotesi che nei PUPs la differenza osservata di incidenza tra Kogenate FS (o Helixate NexGen) e Advate corrisponda a una reale differenza di immunogenicità tra questi farmaci sembra confermata dai risultati dello studio francese.
Un terzo studio conferma il Rodin e lo studio francese
Sempre su “Blood” un gruppo di autori inglesi ha presentato i risultati di uno studio osservazionale condotto su tutti i pazienti emofilici nati tra il 2000 ed il 2011.
Sono stati inclusi 407 pazienti nell’analisi che ha mostrato, anche in questo caso, che nel gruppo di pazienti che avevano ricevuto Kogenate FS (o Helixate NexGen) si osservava una maggior incidenza di inibitori rispetto a quelli trattati con Advate.
Questo risultato è stato confermato mediante analisi statistiche multivariate, ovvero che tenevano conto dell’influenza di diversi fattori. Il numero di inibitori riportato (118/407; 29,0%) è simile a quello osservato nello studio RODIN (177/547; 30,8%) ma in quest’ultimo studio la percentuale di pazienti con inibitori ad alto titolo era più alta (20,2% rispetto a 14,5%) il che significa che le due coorti di pazienti non fossero direttamente confrontabili.
Cosa dicono e cosa non dicono i tre studi
I tre studi qui citati, il RODIN, lo studio francese e quello inglese sono studi osservazionali e non studi comparativi randomizzati. Per loro natura, gli studi osservazionali non costituiscono prove formali di effetti evidenti.
Perciò, la differenza di incidenza di inibitore osservata nei tre studi tra Kogenate FS (o Helixate NexGen) e Advate non è provata formalmente.
Tuttavia, la plausibilità dei risultati è fortemente rinforzata dal fatto che la probabilità di trovare risultati identici in tre studi è molto scarsa.
Sul gruppo in cui il rischio di inibitore è più alto, quello dei bambini affetti da emofilia A grave, gli studi riportano che circa un terzo di questi bambini sviluppa un inibitore contro il Fattore VIII che riceve. I risultati osservati non sono estrapolabili per gli altri pazienti affetti da emofilia A per i quali il rischio di inibitore è molto più basso, che si tratti di bambini affetti da emofilia A moderata o lieve, di giovani o adulti, affetti da emofilia A e già trattati.
Fino alla pubblicazione dello studio RODIN, il principale argomento riguardante l’immunogenicità relativa dei prodotti di Fattore VIII ricombinanti commercializzati si concentrava sull’esistenza di una possibile differenza tra i prodotti di Fattore VIII d’origine plasmatica (pdFVIII) e i prodotti di Fattore VIII ricombinanti, senza distinzione all’interno di quest’ultima classe.
Alcuni studi pubblicati su questo argomento avevano condotto a risultati contraddittori.
Questo aspetto, a questo stadio, non è stato trattato nello studio francese, poiché era prima di tutto necessario comprendere se i prodotti di Fattore VIII ricombinanti costituissero un gruppo omogeneo e meno in materia di immunogenicità.
I due farmaci, Kogenate FS e Helixate NexGen non sono stati distinti nei tre studi poiché sono sintetizzati nelle stesse catene di produzione e considerati identici. Perciò, è improbabile che la loro immunogenicità sia diversa.
Se la differenza di immunogenicità tra Kogenate FS (o Helixate NexGen) e Advate è reale, essa si basa inevitabilmente su un meccanismo fisiopatologico che finora è sconosciuto.
Ma ciò non esclude che la differenza osservata possa essere reale.
Quali sono le implicazioni dei risultati pubblicati?
L’insorgenza di inibitori coinvolge circa un terzo dei bambini affetti da emofilia A grave trattati e fino a questo momento non è stata evidenziata alcuna differenza tra i vari paesi.
Quindi, i risultati osservati nello studio RODIN e lo studio francese sono estendibili all’insieme dei paesi nei quali i prodotti di Fattore VIII ricombinanti sono usati nelle stesse condizioni; ossia nei paesi occidentali e quelli con simile livello economico, dove i bambini sono trattati preventivamente o ai primi episodi emorragici.
In Francia, i dati mostrano che ogni anno nascono in media 34 bambini maschi affetti da emofilia A grave.
Tra il 20 e il 25% di loro sono trattati con un prodotto di Fattore VIII e tra il 75 e l’80% vengono trattati con uno dei tre ricombinanti commercializzati nell’Unione Europea.
Tra questi ultimi circa un terzo dei pazienti è trattato con Kogenate FS (o Helixate NexGen). Con l’ipotesi che la differenza di immunogenicità osservata tra Kogenate FS (o Helixate NexGen) e Advate sia reale, il calcolo rivela che si potrebbero evitare uno o due casi d’insorgenza dell’inibitore ogni anno in Francia se coloro che prescrivono i farmaci non scegliessero più il Kogenate FS (o Helixate NexGen) per iniziare il trattamento sostitutivo dei bambini affetti da emofolia A grave.
Un simile calcolo per stimare il numero di casi di sviluppo di inibitore evitabili può essere attuato in tutti i paesi nei quali viene usato il Kogenate FS (o Helixate NexGen).
Gli autori dello studio francese pensano che questi risultati debbano essere presi in considerazione nel momento in cui si instaura un trattamento con Fattore VIII ricombinante su un bambino affetto da emofilia A grave.
Solo ampie coorti di bambini affetti da emofilia A grave rigorosamente seguiti durante i primi anni del loro trattamento possono permettere di individuare eventuali differenze di immunogenicità tra Fattore VIII all’interno di questa popolazione.
Ora molti nuovi ricombinanti, in particolare quelli ad azione prolungata sono ad uno stadio avanzato del loro sviluppo clinico e prossimamente dovrebbero essere messi sul mercato nei differenti paesi, tra cui quelli dell’Unione Europea.
L’evoluzione delle conoscenze riguardanti l’immunogenicità dei prodotti di Fattore VIII mostra che le prove cliniche richieste dalle agenzie regolatorie che autorizzano i nuovi farmaci non permettono di individuare un leggero aumento di immunogenicità.
Quest’incapacità è legata in parte allo scarso numero di pazienti in ragione del fatto che si tratta di una malattia rara e della logica esclusione di tutti i pazienti su cui si interviene in urgenza, inclusi soprattutto i bambini trattati per la prima volta, ma anche alle condizioni di inclusione.
Questa difficoltà è riconosciuta dalle agenzie regolatorie dei farmaci e dai numerosi esperti del settore. Le autorità sanitarie degli Stati e la comunità internazionale devono mobilitarsi per essere in grado di individuare il più precocemente possibile l’esistenza di un’eventuale alta immunogenicità per i ricombinanti che saranno messi sul mercato.
IL DOCUMENTO DELLA FONDAZIONE DELL’EMOFILIA DEGLI STATI UNITI
Riprendiamo anche, per completare l’informazione, un documento della Fondazione dell’Emofilia degli Stati Uniti.
Il documento ha questo titolo: “Valutazione del possibile aumento di rischio di inibitore nei concentrati di FVIII ricombinante specifico nei PUPs”.
Il MASAC, Consiglio Medico e Scientifico dell’NHF, National Hemophilia Foundation, ha valutato in tre recenti pubblicazioni, i tre studi che suggeriscono una maggiore immunogenicità di uno specifico rFVIII recensiti accuratamente da giornali scientifici, suggerendo un elevato valore anticorpale per uno specifico prodotto (Kogenate FS|Helixate NexGen), nei PUPs con Emofilia A.
Ognuna di queste pubblicazioni si basa sulla similarità delle loro osservazioni individuali e analisi statistiche per rafforzare la loro convinzione che i PUPs non dovrebbero assumere questi prodotti come loro iniziale trattamento almeno fino a che non saranno concluse le analisi e ricerche. Gli autori di queste pubblicazioni hanno riconosciuto tutte le limitazioni dei dati per arrivare alle conclusioni.
Il MASAC ha sottolineato l’importanza del fatto che i clinici discutano in maniera approfondita con le famiglie di pazienti sulla scelta del prodotto da utilizzare sui PUPs. Mentre i pazienti che sono già stati trattati con Kogenate possono probabilmente continuare col prodotto in sicurezza. Non è stato trovato aumento di rischio di inibitore nei pazienti, precedentemente trattati, con l’uso di questi prodotti.
In conclusione, il MASAC ha considerato che il Kogenate FS/Helixate NexGen, è stato commercializzato per più di una decade con un buon record di sicurezza.
Nello studio inglese il rischio di aumento di inibitore per il Kogenate, è stato trovato nei primi 8 anni dello studio, ma non dopo.
Tuttavia un aumento di rischio di sviluppo di inibitori è stato anche associato con l’uso di rFVIII privi di “Dominio B”. I dati recentemente presentati dall’ EUHASS, indicano che non c’è un segnale di aumentata immunogenicità per il KogenateFS/Helixate NexGen.
Il MASAC cita anche lo studio EPIC. L’analisi indica che Advate, quando usato nei PUPs, era associato con un’incidenza di inibitori alloanticorpali, con tassi di avvicinamento delle percentuali simili ai tre studi che coinvolgono il Kogenate Fs/Helixate NexGen.
EPIC, sebbene sia un piccolo studio, aveva una rigorosissima selezione di pazienti basata sul loro rischio di inibitore.
Studi ridotti come EPIC, potrebbero non rispecchiare la realtà.
Un’analisi completa degli studi di EPIC non è stata pubblicata.
Il MASAC esorta i medici ad essere bene informati su come le conclusioni degli studi riguardanti Kogenate Helixate, sono state raggiunte, come le limitazioni dei loro progetti di studio, possono aver influenzato le loro conclusioni biostatistiche e come queste scoperte possano essere impiegate per influenzare la decisione terapeutica da prendere.
L’FDA ha indicato che revisionerà gli approcci biostatistici impiegati dagli autori di questi studi. Tuttavia non c’é una tempistica per queste analisi. Il MASAC lavorerà con l’FDA per facilitare le loro analisi indipendenti dei data-base impiegati da questi studi pubblicati, senza tuttavia stabilire tempi certi per la conduzione di questa analisi.
IL DOCUMENTO DELLA FEDERAZIONE MONDIALE DELL’EMOFILIA
Il 3 ottobre 2014, la Federazione mondiale dell’emofilia (WFH) ha emesso un comunicato in merito allo studio francese COAG. Il WFH ha chiesto che la US Food and Drug Administration (FDA) e l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) esaminino tutti i dati pertinenti e giungano ad una conclusione il più presto possibile. Sia la FDA e l’EMA hanno confermato che i dati saranno riesaminati ma i risultati non saranno pronti prima dell’inizio del 2015. E’ opinione del WFH che tutti i dati disponibili dovranno essere condivisi per dare una risposta più chiara circa il rischio relativo per i singoli prodotti.
Sulla base dei dati pubblicati e attualmente disponibili, la WFH rimane del parere che può essere prudente considerare di non utilizzare Kogenate FS / Bayer / Helixate NexGen per PUPs affetti da grave emofilia A quando sono a disposizione altri concentrati di fattore di coagulazione più sicuri. Non è noto un aumento del rischio per altri pazienti che usano questi prodotti.
La WFH seguirà da vicino la situazione e comunicherà nuove informazioni quando saranno disponibili.
IL COMUNICATO DELL’ASSOCIAZIONE ITALIANA DEI CENTRI EMOFILIA
Il 1° Dicembre l’AICE ha emesso un comunicato del quale riportiamo le parti salienti dove si commentano i risultati di tre studi sulle evidenze dell’insorgenza dell’inibitore in pazienti emofilici A gravi mai precedentemente trattati.
“Riguardo alle evidenze scaturite dai tre recenti studi i quali evidenziano un maggiore rischio di inibitore nei PUPs (emofilici A gravi di nuova diagnosi) esposti ai prodotti rFVIII a molecola interga di seconda generazione, AICE specificamente raccomanda che i pazienti e/o i loro genitori debbano essere accuratamente informati dei risultati di tali studi, così come tutti gli studi riportati in letteratura volti a chiarire il ruolo del tipo di prodotto quale fattore di rischio di inibitore. In particolare, AICE sottolinea l’importanza di informare i pazienti circa i dati derivanti dal Registro prospettico di sorveglianza Europea EUHASS (European Haemophilia Safety Surveillance) i quali, allo stato attuale (dopo quattro anni di osservazione) non evidenziano significative differenze nell’incidenza d’inibitore in PUPs trattati con diversi prodotti di rFVIII.
Tuttavia è, da tenere in consuderazione che questo Registro EUHASS non sia applicabile ad alcun tipo di analisi multivariata e non possa quindi essere esclusa l’influenza di eventuali fattori confondenti.
In conclusione, analogamente a quanto già indicato dalla WFH, AICE ribadisce che non vi sono, al momento evidenze di aumentato rischio di inibitori in pazienti già precedentemente esposti ai prodotti Kogenate Bayer/Helixate NexGen.
Per ciò che attiene ai PUPs affetti a emofilia A grave che necessitano di intraprendere la terapia sostitutiva, qualora la disponibilità di altri concentrati di rFVIII lo consenta e fino a quando non saranno noti i risultati delle ulteriori analisi che FDA ed EMA stanno attualmente conducendo, AICE suggerisce cautela nell’utilizzo dei prodotti Kogenate Bayer ed Helixate NexGen”.
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Abbiamo cercato, attraverso questo servizio, e con il maggior numero di documenti “ufficali”, di capire gli orientamenti degli organismi preposti al controllo, su come dovranno comportarsi i medici in riferimento a questo studio in qualche modo abbastanza allarmante.
E le conclusioni? Eccole qui:
1) Il comunicato della WFH
“Sulla base dei dati pubblicati e attualmente disponibili, la WFH rimane del parere che può essere prudente considerare di non utilizzare quando sono a disposizione altri concentrati di fattore di coagulazione più sicuri”.
2) Il documento dell’AICE
“…qualora la disponibilità di altri concentrati di rFVIII lo consenta e fino a quando non saranno noti i risultati delle ulteriori analisi che FDA ed EMA stanno attualmente conducendo, AICE suggerisce cautela nell’utilizzo dei prodotti.
Alla luce di questa ricostruzione dei fatti siamo legittimamente preoccupati, per questo chiederemo ai clinici di informarci in maniera più dettagliata possibile su cosa risulti più opportuno nell’interesse di ogni paziente.
Redazionale
